膀胱癌的病因，膀胱切除的常見指征，尚不清楚。假定的理論包括環境致癌物（例如，化學物質，紫外線，輻射），正常細胞生長調節的異常（例如，致癌基因誘導，抑制基因否定）和惡性細胞的遺傳組成的異常。

可能增加患膀胱癌風險的化學暴露包括芳香胺，膳食亞硝酸鹽和硝酸鹽。這些包括苯胺染料（例如，2-萘胺，4-氨基聯苯，4-硝基聯苯，4-4-二氨基聯苯[聯苯胺]，2-氨基-1-萘酚），燃燒氣體，煤煙灰，氯化脂肪烴和丙烯醛染料。吸煙與膀胱癌風險增加高達4倍有關。其他牽連因素包括咖啡和茶，非那西丁（鎮痛藥），慢性膀胱炎，慢性留置導尿管的存在，膀胱結石，骨盆照射和暴露于環磷酰胺。膀胱血吸蟲病與鱗狀細胞癌的發病率較高有關。目前，沒有證據表明膀胱癌與遺傳有關。

最近的調查已經解決了飲用水中的砷含量問題。臺灣，智利和阿根廷的國際研究表明，飲用水中砷含量低至10.1 mcg / L會增加風險。在臺灣，8102個居民人口研究發現，在飲用水（與水平<10微克/ L相比）10-50，50-100，和超過100微克/ L的砷濃度的增加相對發生移行細胞癌的風險分別為1.9,8.2和15.3。在智利，砷水平從100-570 mcg / L的研究顯示，男性的膀胱癌標準化死亡率升高6，女性8.2。在美國，估計有350,000人暴露于超過50 mcg / L的砷水平，而250萬人暴露于高于25 mcg / L的水平。在一項研究中，美國飲用水平均砷含量的相對風險估計為1000人中的1人。

涉及膀胱癌的癌基因和腫瘤抑制基因包括TP53，視網膜母細胞瘤基因（Rb），p15和p16。TP53（一種控制細胞凋亡的染色體17p上發現的正常腫瘤抑制基因）的改變導致更具侵襲性的膀胱癌。正在進行的研究正在探索這些腫瘤抑制基因的臨床意義。目前，傳統的分期和分級就足夠了。

腫瘤抑制基因Rb在染色體13q上發現。突變的Rb基因或磷酸化的Rb基因導致其產物蛋白質pRB與正常復合的轉錄因子E2F解離。解離的E2F驅動細胞有絲分裂中從G1期到S期的轉變。

在染色體9p，p15和p16上編碼的另外兩種蛋白質調節劑抑制核細胞周期蛋白依賴性激酶磷酸化pRB。當p15和p16突變時，它們不再能阻止pRB的磷酸化，導致pRB-E2F復合物的解離，并且允許游離的E2F刺激細胞的G1期至S期的增殖。非常具有侵襲性的高級膀胱腫瘤與TP53的改變有關。Rb，p15和p16的突變與低度淺表腫瘤有關。

膀胱癌通常表現為野外疾病; 整個尿路上皮，從腎盂到尿道，易于惡變。尿路上皮癌細胞也可能具有沿著尿路上皮遷移和植入不同部位的能力。