腕管壓力增加阻礙靜脈血流和軸突運輸; 較高的壓力阻斷神經內血流并阻礙傳導。這些壓力可以通過放置在腕管中的導管直接測量。常壓在2-10mmHg的范圍內。這種壓力受手指，手腕和前臂位置的影響。手腕伸展導致腕骨壓力增加最大。高壓導致完全阻斷神經傳導。

中位神經壓迫也與腕管空間減少有關，這可能是由于在全身性疾病如糖尿病，關節炎，甲狀腺功能障礙和腎功能衰竭中所見的腱鞘水腫和炎癥增加所致。由于其較低的神經損傷閾值，患有糖尿病的患者具有更高的發展CTS的傾向。

由于缺乏對人類神經的活組織檢查研究，大多數關于慢性壓迫性神經病的信息都是基于動物模型的。

在一項罕見的組織學研究中，對于死于腦腫瘤的CTS患者進行了神經，在被截留的神經中發現了廣泛的脫髓鞘和髓鞘再生。大的有髓鞘軸突明顯減少。證實了與神經外膜和神經內膜纖維化相關的近端神經腫脹。這與在近端腫脹的截留區域中變薄的神經的手術期間的觀察相關。用Silastic管通過神經束帶刺激慢性神經壓迫的動物模型產生了類似的結果。

最初的變化包括神經周圍增厚和周圍節段性脫髓鞘。后來的變化是進行性神經外膜和神經外膜增厚和全局脫髓鞘。在初始增加之后也發生了傳導速度的逐漸減慢。

在壓迫性神經病變的發展中已經假定缺血和機械因素。周圍神經的急性和慢性壓迫可以誘導神經內微循環和神經纖維結構的變化，增加血管通透性隨后形成水腫，并且損害順行和逆行軸突運輸，這些都有助于臨床癥狀和神經功能的惡化。

根據Mackinnon的研究實驗研究表明，劑量 - 反應曲線使得持續時間和壓力越大，神經功能障礙就越顯著。” 癥狀性CTS患者的主要電生理學發現是潛伏期延長，表明脫髓鞘。然而，脫髓鞘的程度與臨床癥狀相關性很差。

這種不良相關性可以通過病理生理學的血管成分來解釋。慢性機械性創傷導致神經束膜和神經外膜的纖維化。這導致血管增生，血管肥大和血管阻塞，壁增厚和彈性蛋白含量降低。

盡管神經內膜毛細血管通常構成有助于優化神經內膜環境的血液神經屏障（BNB），但血管損傷可通過增加通透性誘導微型封閉室綜合征，從而導致神經內液壓增加和束內水腫的發展。

此外，由于神經束縛，神經滑動被阻止，這減少了神經纖維的偏移并導致牽引。這是束縛正中神經壓力測試（TMNST）的基礎，TMNST有時用于診斷慢性低級別CTS。

Upton和McComas介紹了慢性神經壓迫的雙重擠壓概念。該假設表明，沿著神經過程在一個部位受壓會使其更容易受到神經中軸漿流的影響而在另一個部位受壓。 

類似地，反向雙壓縮理論 指出，遠端部位的神經受壓會減少神經營養物質向近端部位的運輸，從而減少其總體產量。潛在的二級壓迫部位包括頸椎，胸廓出口和肘窩。動物研究進一步證實了這一假設。 

還研究了慢性壓迫性神經病的生物化學方面。一項研究發現前列腺素E2和血管內皮生長因子（VEGF）在有癥狀的CTS病史5-7個月和超過12個月（但不是8-12個月）的患者的滑膜活檢組織中表達增加。同一作者發現在CTS的早期疼痛階段，小動脈中基質金屬蛋白（MMP）-2的表達增加。

另一項涉及30名患者的強度和癥狀持續時間變化的研究發現成纖維細胞密度，膠原纖維大小和血管增生，III型膠原蛋白以及成纖維細胞中轉化生長因子（TGF）-β表達增加顯著增加，表明對損傷的反應對于滑膜下結締組織。