結(jié)腸直腸癌是一種多因素疾病過程。遺傳因素，環(huán)境暴露（包括飲食）和消化道炎癥狀況都與結(jié)直腸癌的發(fā)展有關(guān)。

盡管關(guān)于結(jié)直腸癌遺傳學(xué)的許多內(nèi)容仍然未知，但目前的研究表明，遺傳因素與結(jié)直腸癌的相關(guān)性最大。APC基因的遺傳性突變是家族性腺瘤性息肉病（FAP）的原因，其中受影響的個(gè)體在40歲時(shí)發(fā)生結(jié)腸癌幾乎100％的風(fēng)險(xiǎn)。

遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌綜合征（HNPCC，Lynch綜合征）導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病率約為40％; 患有這種綜合征的個(gè)體尿路上皮癌，子宮內(nèi)膜癌和其他不太常見的癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也增加。Lynch綜合征的特征在于由于一種錯(cuò)配修復(fù)基因（例如hMLH1，hMSH2，hMSH6，hPMS1，hPMS2和可能的其他未發(fā)現(xiàn)的基因）中的遺傳突變而導(dǎo)致的錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）。

HNPCC是所有結(jié)腸癌中約6％的原因。雖然使用阿司匹林可以降低某些人群結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但Burn等人的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用阿司匹林，抗性淀粉或兩者兼而有之，Lynch綜合征攜帶者的結(jié)腸直腸癌發(fā)病率沒有影響。

飲食因素是激烈和持續(xù)調(diào)查的主題。流行病學(xué)研究將結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加與紅肉和動物脂肪含量高的飲食，低纖維飲食以及水果和蔬菜的總攝入量低相關(guān)聯(lián)。Aune等人的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，攝入大量纖維與降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。特別是，發(fā)現(xiàn)谷物纖維和全谷物是有效的。  Pala等人的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高酸奶攝入量也與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。 

Tabung等人進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，在12,050名成年人中進(jìn)行了26年的研究，發(fā)現(xiàn)在男性和女性中，攝入促炎飲食（例如紅色，加工過的和器官肉類）與結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)。癌癥。超重和肥胖男性的風(fēng)險(xiǎn)尤其高，而矛盾的是，貧困女性的風(fēng)險(xiǎn)尤其高。不喝酒的男性和女性的風(fēng)險(xiǎn)也增加了。

與風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)的因素包括葉酸攝入量，鈣攝入量和雌激素替代療法。然而，這些研究大多數(shù)是回顧性流行病學(xué)研究，尚未在前瞻性，安慰劑對照，介入試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。

肥胖和生活方式的選擇，如吸煙，飲酒和久坐習(xí)慣也與結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。對前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，目前吸煙者的結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)略有升高但顯著升高; 男性和直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高于結(jié)腸癌，并持續(xù)存在于前吸煙者中。

在一項(xiàng)大型前瞻性研究中，Cho及其同事報(bào)告說，高度飲酒與患有該疾病家族史的個(gè)體患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。該協(xié)會僅對每日30克或以上的最高酒精攝入類別有重要意義; 沒有明顯的線性趨勢。與沒有家族史的非飲酒者相比，服用30克/天或以上并且有結(jié)腸直腸癌家族史的個(gè)體患結(jié)腸癌的相對風(fēng)險(xiǎn)為2.80。 

目前的篩查指南建議臨床醫(yī)生應(yīng)注意吸煙或肥胖患者的結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但不要強(qiáng)調(diào)糖尿病患者的風(fēng)險(xiǎn)增加。病例對照和隊(duì)列研究的薈萃分析將糖尿病確定為結(jié)腸癌和直腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。亞組分析證實(shí)了研究類型和人群的研究結(jié)果的一致性。這些信息可能會對篩查指南和建立結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)模型產(chǎn)生影響。

已經(jīng)報(bào)道了體重指數(shù)（BMI）與結(jié)直腸腺瘤和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，但是很少有研究具有足夠的樣本量來進(jìn)行分層分析。Jacobs等人在7項(xiàng)前瞻性研究中匯總了來自8,213名參與者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)BMI與男性異常性腺瘤的大多數(shù)組織學(xué)特征顯著相關(guān)，而女性則沒有。研究人員得出結(jié)論，體型可能會在相對早期階段影響結(jié)直腸癌的發(fā)生，尤其是男性。

WNT信號傳導(dǎo)途徑的激活（其通常由APC喪失引起）在結(jié)腸直腸癌的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，并且CTNNB1（β-連環(huán)蛋白）是WNT途徑的主要介質(zhì)。WNT-CTNNB1信號傳導(dǎo)似乎也涉及肥胖癥，葡萄糖代謝和代謝疾病，例如肥胖癥和II型糖尿病。因此，Morikawa等假設(shè)根據(jù)CTNNB1狀態(tài)，肥胖和身體活動與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)可能因腫瘤亞型而不同。 

使用分子病理學(xué)流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫，這些研究人員確定CTNNB1陰性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于BMI越大，而體力活動水平越高則越低。這些研究人員發(fā)現(xiàn)BMI或身體活動水平與CTNNB1陽性癌癥風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。 

潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病等炎癥性腸病也會增加患結(jié)腸直腸腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)腸直腸惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著炎癥性腸病的持續(xù)時(shí)間和結(jié)腸受累程度的增加而增加。